中科院揭示女性衰老“生物时钟”！这两个阶段你需要警惕

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由于衰老过程的复杂性，我们实际的生物年龄并不总是与实际年龄一致，比如年龄相同的两个人也许一个看起来比另一个更年轻。

这其中的原因包括遗传方面的，还有环境方面的。因此，开发能够准确评估衰老程度的工具非常重要。

衰老干预策略可以减缓衰老进程，例如饮食限制和锻炼就是公认的抗衰老生活方式。不过，鉴于男性和女性衰老规律的差异，需要建立各自独立的生物年龄评估框架，来精确量化衰老及其逆转，以便更好地开发和应用针对不同性别的抗衰策略。

之前的衰老队列研究通常是使用两种性别混合在一起的数据集，因此，专门量化女性衰老的衰老时钟仍然是一个空白。而且特别缺乏使用多模态数据来衡量衰老过程的系统性研究。

来自中科院北京基因组研究所的研究人员及其合作者在《Med》发表了题为“Determining a multimodal aging clock in a cohort of Chinese women”的研究，定义了四种不同生物功能的衰老模式，发现在30岁和50岁左右时女性会出现衰老加剧。

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在这项研究中，他们招募了113名20岁到66岁的中国健康女性，应用了表型组学、转录组学（整体水平和单细胞水平）、蛋白质组学和代谢组学的多维生物标志物进行了分析。

这样一来，这项生物衰老调查就可以涵盖健康的不同方面，可以量化多系统生理退化的速度。

他们根据多模态测量指标（转录物、蛋白质、代谢产物、微生物和临床实验室值），确定了一系列已知和以前未知的年龄相关标志物，并在此基础上开发了一个综合衰老时钟，和一套定制的衰老时钟。

他们应用这个框架对个体之间的生物学年龄差异进行评分，并在另一个队列中系统地评估了激素替代疗法（HRT）的老年保护作用。

可以说，这样的研究方式是一个使用组学数据测量生物年龄及评估干预策略效果的良好范例。

本研究的示意图

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来源：Li, J. et al, 2023

从外周血单核细胞（PBMC）转录组的整体（bulk RNA-seq）和单细胞测序（scRNA-seq）结果来看，有356个与年龄呈正相关的基因，1372个与年龄呈负相关的基因。

其中，细胞衰老相关的基因（CDKN2A、IGFBP3、CLU）增加，线粒体功能相关的基因（COQ7、DLAT和HSPD1）减少，表明了转录组数据集的可靠性。

分析其他差异表达的基因后发现，衰老免疫细胞的合成代谢能力下降，幼稚T细胞日渐减少，细胞毒性免疫细胞日渐积累。

随年龄变化的基因水平及其相关的通路

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来源：Li, J. et al, 2023

然后，他们根据年龄对血浆蛋白的衰老模式进行了表征，并确定了119种蛋白质随年龄增长而积累，148种随年龄增长而减少。

随年龄增长而积累的蛋白质集中在血浆脂蛋白上，这些脂蛋白与低密度脂蛋白（LDL）和胆固醇浓度升高有关，也与慢性炎症有关。受影响的还有补体系统，它是先天免疫系统的基本组成部分。

值得注意的是，有三分之一的衰老积累蛋白来自肝脏，五分之一的衰老减少蛋白由肌肉分泌减少导致。

各个组织随着年龄累积和减少的血浆蛋白，及其富集通路

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来源：Li, J. et al, 2023

既然在表型、转录组和蛋白质组水平上，都观察到了代谢相关的变化，要不直接研究研究代谢状态？他们接着就分析了代谢组学，确定了99种代谢物与年龄呈正相关，46种与年龄呈负相关。

这些与年龄相关的代谢产物中，几乎有一半是脂质和类脂分子，包括属于甘油磷脂、脂肪酰基、类固醇和类固醇衍生物的分子。

不同类别代谢物的百分比及与年龄相关的代谢物

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来源：Li, J. et al, 2023

有了以上这些多维的监测参数后，他们使用匹配的数据集在中国女性队列中构建了一套可比较的衰老时钟，由不同的组学参数所构成。

其中，复合年龄与其他所有时钟都高度相关，表明它能够综合性地反映不同的衰老过程。代谢年龄与蛋白年龄的相关性相对较低，也就是说在同一个人体内，蛋白质组和代谢组的衰老可能有不同的模式。

另外，免疫系统的免疫年龄和蛋白年龄高度相关，这也是意料之中的发现。

不同衰老时钟的性能，及其之间的相关性

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来源：Li, J. et al, 2023

接下来，他们对衰老相关特征进行了统一分析，发现了慢性炎症、脂质代谢、激素调节和组织适应性这四类衰老模式，所描绘的衰老曲线图反映出不同生物通路的变化波在生命的第30年和第50年左右达到峰值。划重点，这就是我们需要注意的“两道坎“。

30岁和50岁左右不同组学变化

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来源：暂不提供

概述30岁和50岁左右不同组学变化的示意图（来源：Li, J. et al, 2023）

另外，他们还证明了本研究开发的衰老时钟除了可以测量生物年龄外,还可以评估衰老干预策略（例如激素替代疗法）的效果。

激素替代疗法是一种纠正激素失衡的常见疗法，先前的一些研究也已经证明它对缓解衰老有一定的作用。在这项研究中，激素替代疗法可以在一定程度上延缓几个衰老时钟的速度，并缓解多种衰老相关标志物。

激素替代疗法在多组学水平上对女性衰老影响的总示意图

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来源：Li, J. et al, 2023

不过，不同年龄估计的衰老速度与潮热和生殖衰老症状的程度呈正相关（即加速衰老），与健康饮食习惯（例如水果和谷物）呈负相关（即减缓衰老）。此外，免疫衰老速度与每周喝茶的次数呈负相关，神经和肌肉蛋白质老化速度与身体疼痛呈正相关。

所以，除了抗衰治疗外，健康的生活方式也确实是能够有效减缓衰老进程的。

综上所述，他们建立了捕捉系统生理失调的多组学衰老指标，这为监测衰老过程和开发抗衰老策略提供了一个极有价值的框架，阐明了衰老时钟如何应用于转化医学中的衰老相关研究。

参考资料

Li, J., Xiong, M., Fu, X. H., Fan, Y., Dong, C., Sun, X., ... & Liu, G. H. (2023). Determining a multimodal aging clock in a cohort of Chinese women. Med.

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作者：摩西、古古古

审校：倩倩

声明：本文仅作为科普，拒不接受商业用途的转载申请，亦不构成任何建议。

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